1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Innovation Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

نانوژل ها: روش های تهیه و کاربردها

افراد مقاله : ‌ نویسنده اول - یاشار احمدیان , نویسنده دوم - مهدی یداللهی مقصودلو , نویسنده سوم - حسن نمازی

موضوع : علم و پژوهش کلمات کلیدی : نانوژل - هیدروژل - پلیمر - سنتز نانومواد تاریخ مقاله : 1394/09/29 تعداد بازدید : 4612

نانوژل‌ها، نانوذرات پلیمری با شبکه سه بعدی هستند که از طریق شبکه‌ای شدن زنجیرهای پلیمری به‌وسیله‌ی عوامل شبکه کننده‌ی شیمیایی یا فیزیکی تشکیل می‌شوند. اخیراً، نانوژل‌های مختلفی را از پلیمرهای طبیعی یا سنتزی تهیه کردند که تمرکز خاصی روی کاربردهای زیست پزشکی دارند. نانوژل‌ها به تحریک کننده‌های خارجی مانند تغییرات دمایی، نور، میدان‌های مغناطیسی، pH، تغییرات خواص یونی، عوامل‌ شیمیایی یا زیستی پاسخ می‌دهند و به همین دلیل نانوژل‌ها بهترین عملکرد را در کپسوله کردن و آزاد‌سازی دارو و تحویل هدفمند دارو، مهندسی بافت و دیگر کاربردهای پزشکی دارند. در این مقاله به معرفی نانوژل‌ها، روش‌های سنتز آن‌ها و به معرفی برخی ازکاربردهایشان پرداخته شده است.

 

 

 

1، مقدمه

نانوژل‌ها، نانوذرات ژل در اندازه کم‌تر از صد نانومتر با ساختار شبکه‌ای سه بعدی از زنجیرهای پلیمری هستند. نانوژل‌ها، محلول در آب هستند و به بارگزاری خودبخودی دارو در محیط‌های آبی اجازه می‌دهند. نانوژل‌ها در چندین سال گذشته به دلیل کاربردهایشان در زمینه‌های تصویر‌برداری طبیعی، زیست پزشکی و به خصوص در سیستم انتقال دارو بسیار مورد توجه بوده‌اند. نانوذرات پلیمری، مانند نانوکره‌ها، چگالی فشرده شده پلیمری در ساختار هسته دارند. در مقابل، نانوژل‌ها توانایی به دام‌اندازی ترکیبات زیست فعال مانند دارو، پروتئین و DNA/RNA درون نانوفضاهای موجود در شبکه پلیمری را دارند، در ضمن نانوژل‌ها به دلیل داشتن ابعاد نانو به فاکتورهای کوچک محیطی مانند دما و pH به سرعت پاسخ می‌دهند[1, 2]. همچنین به خاطر خواص شیمی فیزیکی‌شان، مانند حجم، مقدار آب، شبکه‌ی نفوذپذیری داخلی، آبدوستی و آبگریزی، به تحریک کننده‌های خارجی پاسخ می‌دهند. این‌ها به عنوان نانوژل‌های حسگر محیطی یا نانوژل عکس العمل نشان دهنده به تحریک کننده‌ها معرفی می‌شوند. تحریک کننده‌ها می‌تواند فیزیکی یا شیمیایی باشد. تحریک کننده‌های فیزیکی، شامل تغییرات دمایی، نور، میدان‌های مغناطیسی و تحریک کننده‌های شیمیایی، مانند pH، تغییرات خواص یونی، عامل‌های شیمیایی یا زیستی است [3].

 

1، 1، مزایای نانوژل‌ها[4, 5]

الف. نانوژل‌ها ترکیب‌بندی مناسب، زیست سازگاری و زیست تخریب‌پذیری بالایی دارند.

ب. نانوژل‎‌ها می‌توانند آزادسازی دارو را از یک ترکیب با اضافه کردن یک شبکه پلیمری کنترل کنند. شبکه پلیمری می‌تواند اندازه ذرات در ترکیب را نیز کنترل کند.

ج. بزرگ‌ترین مزایای نانوژل‌ها کاهش نشت نابهنگام دارو از محلول است.

د. انواع داروهای آبدوست و آبگریز را می‌توان در نانوژل‌ها فرمول‌بندی کرد.

و. نانوژل‌ها به دلیل کوچک بودن اندازه ذرات، ویژگی انتقال خوب و ظرفیت نفوذ عالی دارند.

ه. آزادسازی دارو را می‌توان به وسیله‌ی تراکم عامل شبکه‌ای‌کننده کنترل کرد.

 

2، 1، محدودیت‌های نانوژل‌ها

الف) نانوژل‌ها در بازده بارگیری دارو و تنظیم آزاد‌سازی دارو محدودیت دارند.

ب) گاهی اوقات‌ برهم‌کنش قوی بین دارو و پلیمر، باعث کاهش آبدوستی نانوژل‌ها و سبب متلاشی شدن ساختار می‌شود، بنابراین به‌دام انداختن برگشت ناپذیر مولکول‌های دارو و آبدوستی شبکه نانوژل‌ها را افزایش می‌دهد.

ج) سورفکتانت‌ها یا مونومرهای حاضر در نانوژل ممکن است سبب تأثیرات ناسازگاری در فرمول‌بندی شوند.

د) حذف حلال و سورفکتانت در پایان روش تهیه ایجاد مشکل می‌کند [5].

 

2، طبقه‌بندی بر اساس ساختار نانوژل‌ها

نانوژل‌ها بر اساس ساختارشان طبقه‌بندی شده‌اند. انواع مختلفی از نانوژل‌ها مانند؛ نانوژل‌های ساده، نانوژل‌های تو خالی حساس به pH یا دما، نانوژل‌های هسته-پوسته، نانوژل‌های مویی، نانوژل‌های چند عاملی و چند لایه‌ای استفاده شده است. طبقه‌بندی نانوژل‌ها بر اساس ساختارشان در جدول 1 آورده شده است.

نانوژل‌ها را می‌توان در دو دسته براساس ساختار شبکه کننده‌شان طبقه‌بندی کرد:

شبکه کننده‌های شیمیایی (کوالانسی) نانوژل‌ها که به وسیله‌ی پیوندکوالانسی شبکه می‌کنند.

شبکه کننده‌های فیزیکی نانوژل‌ها که با پیوندهای غیر کوالانسی مانند پیوند هیدروژنی، برهم‌کنش‌های الکترواستاتیکی و آبگریزی شبکه می‌کنند [1].

 

3، نانوژل‌های شبکه شده با روش شیمیایی

1، 3، پلیمریزاسیون نانو یا میکرو امولسیون

معمولاً، نانوژل‌های شبکه‌ای شده با روش شیمیایی، تحت شرایط رقیق شبکه‌کننده در واکنش با پلیمرهای محلول در آب مانند پلی ساکاریدها، که با گروه‎‌هایی مانند گروه وینیلی و تیول اصلاح شده‌اند، سنتز می‌شوند.

برای به‌دست آوردن نانوژل‌های با اندازه کنترل شده، روش پلیمریزاسیون نانو یا میکرو امولسیون به طور گسترده استفاده شده است. برای مثال نانوژل‌ها به وسیله پلیمریزاسیون درون هسته‌ی روغن و آب (O/W) نانو یا میکرو امولسیون در حضور سورفکتانت‌ها تهیه شده‌اند. نمایی از روش امولسیون در شکل 1 آورده شده است. با استفاده از پلی اتیلن گلیکول دوگانه دوست به جای سورفکتانت‌های با وزن مولکولی کم، نانوژل‌هایی با کاربردهای گوناگون در زنجیرهای PEG سنتز شده، توسعه یافته‌اند. نانوژل PEG با تورّم در pH‌های حساس و انتقالات فاز خشک‌شده به عنوان نانوحامل و تصویربرداری طبیعی استفاده شده است. پلیمریزاسیون میکرو‌امولسیون معکوس با استفاده از امولسیون آب در روغن (W/O) توجه‌ زیادی را به خود جلب کرده است (شکلب1). به ویژه نانوژل‌های مونو دیسپرس با اندازه‌های مختلف با استفاده از پلیمریزاسیون رادیکالی انتقال اتم در نانو امولسیون معکوس سنتز شده است. داروهای محلول در آب شامل داروی ضد سرطان و ماکرومولکول‌های زیست فعال، به آسانی درون نانوژل‌ها با این روش یکی می‌شوند. پپاس1 و همکارانش نانوکره‌های پلی‌اتیلن گلیکول متصل شده به پلی‌متاکریلات را در فاز آبی امولسیون روغن – آب تهیه کردند. سپس با استفاده از نور UV، نانوژل‌های آن‌ها را تهیه کردند [6].

 

2، 3، مایسل2 کوپلیمر دسته‌ای

کوپلیمرهای دسته‌ای دوگانه دوست، به عنوان مایسل‌های پلیمری مونودیسپرس خودانباشته شونده در آب شناخته می‌شوند. نانوژل‌های پایدار با توزیع اندازه‌ی باریک به وسیله پیوند کوالانسی شیمیایی با شبکه‌ای شدن گروه‌های آبدوست وآبگریز زنجیرهای پلیمری در مایسل‌های پلیمری تهیه شده‌اند. روش‌های شبکه‌ای کردن شیمیایی گوناگونی، شامل شبکه‌ای کننده‌ی پیوند آمیدی با حدواسط کربو دی‌ایمید، شیمی کلیک و شبکه کننده‌‌های نوری، توسعه یافته‌اند. به‌علاوه، نانوژل‌های حساس به ردوکس با استفاده از پیوندهای دی‌سولفیدی‌ به عنوان نقاط شبکه‌ای شدن می‌توانند سنتز شوند. نانوحامل‌ها با پیوند دی‌سولفید به بازده مفیدی در تحویل ژن رسیده‌اند. اخیراً، روش جدیدی برای تهیه نانوژل‌های ستاره‌ مانند گزارش شده است، که در آن هسته به وسیله واکنش‌های مبادله‌ای پیوند، از طریق پیوندهای کوالانسی دینامیکی بین دو نوع کوپلیمر دسته‌ای با طول زنجیرهای متفاوت شبکه شده است.

 

3، 3، روش نانوالگو3

روش نانوالگو، روشی جدید برای تهیه نانوژل‌ها است که با کنترل دقیق اندازه نانوژل‌ها با استفاده از لیپوزوم‌ها توسعه یافته است (شکل 2الف). لیپوزوم‌های نانوژل با یک ساختار هیدروژلی کره‌ای مناسب، کاربردهای مختلفی در زیست پزشکی و در دارورسانی دارند [7]. لیپوزوم‌ها دارای ساختار بسته و کروی شکلی هستند که به‌وسیله‌ی‌ خودانباشتگی مولکول‌های لیپید دوگانه‌دوست در آب تشکیل شده‌اند. با استفاده از هسته‌ی آبی لیپوزوم‌ها، در اندازه نانو به عنوان یک ظرف آزمایش، می‌توان نانوژل‌ها را به‌دست آورد. به مجرد حذف مولکول‌های لیپید که هیدروژل را پوشش داده‌اند، نانوژل‌ها را می‌توان به طور دقیق در اندازه لیپید الگو به‌دست آورد [8]. لیپیدها علاوه‌بر پوشش نانوژل‌ها به عنوان نانوحامل نیز مورد توجه قرار گرفته‌اند. نانوژل‌های توخالی با استفاده از نانوذرات به عنوان الگو تهیه شده‌اند. برای مثال از نانوذرات طلا به عنوان الگو برای رشد پلیمر پوسته‌‌ای شکل در مقیاس نانو با هیدروژل‌ها استفاده کرده‌اند، که می‌توانند با حذف الگو، نانوژل‌های توخالی با عیار ثابت به‌دست آورد (شکل 2ب). در مثالی دیگر از روش نانوالگو، توزیع نانوذرات Si برای تولید نانوژل‌های توخالی تشکیل شده با پلی (N-ایزوپروپیل‌آکریل آمید) استفاده شده است. در این روش سایز داخلی حفره‌ها نزدیک به قطر نانوذرات جامد استفاده شده به عنوان الگو است. این نانوژل‌ها توجه ویژه‌ای به خود جلب کرده‌اند، زیرا آن‌ها توانایی به کاررفتن به عنوان نانوکپسول‌ها را دارند.

 

4، 3، روش بالا - پایین با استفاده از لیتوگرافی

طراحی مولکول‌ها در مقیاس نانو، به ویژه برای توسعه نانو حامل‌ها در سیستم دارو رسانی از اهمیت زیادی برخوردار است. نانوژل PEG شبکه شده، با استفاده از روش ساخت ذرات لیتوگرافی بالا- پایین که به اختصار PRINT 4 می‌گویند روی قرص سیلیکون سنتز شده است. نانوژل‌های مونودیسپرس شده با اشکال مختلف را با استفاده از روش PRINT به دست آورده‌اند. پیشرفت اخیر برای روش PRINT، روش لیتوگرافی چاپی مرحله‌ای و فلش است که قادر است مستقیماً نانوژل‌ها را از یک زیرلایه قرص سیلیکون در محلول بافرهای آبی با استفاده از یک فرآیند ساده و زیست سازگار به‌دست آورد (شکل 3). این روش نیاز به وضعیت آماده‌سازی سخت از قبیل دمای بالا، برش شکاف بالا، حلال‌های آلی یا در معرض نور قرار دادن را ندارد و اجازه‌ی کپسول کردن کارامد ترکیبات زیست فعال را می‌دهد. با استفاده از این روش، نانوژل‌های پلی‌اتیل گلیکول شبکه‌ای شده با پپتید که در آن آنتی‌بادی یا نوکلوئیک اسیدها کپسوله شده‌ هستند، سنتز شده است. شکل ذرات و شیمی سطح با این روش به‌خوبی کنترل می‌شود که این کار در روش پایین بالا خیلی مشکل است.

 

4، نانوژل‌های شبکه‌ای شده به روش فیزیکی

1، 4، خودانباشتگی نانوژل‌های تشکیل شده به وسیله تجمع پلیمرهای دوگانه دوست

نانوژل‌های شبکه شده به روش فیزیکی را می‌توان با استفاده از برهم کنش‌های غیر کوالانسی بین زنجیرهای پلیمری، مانند پیوندهای هیدروژنی، نیروی واندروالسی، الکترواستاتیکی و نیز برهم‌کنش‌های آبگریز به‌دست آورد.به طور معمول، به‌دست آوردن نانوژل‌های پایدار شبکه‌ای شده به روش فیزیکی با اندازه‌های کنترل شده، با استفاده از پلیمرهای جمع‌کننده سخت است، زیرا برهم‌کنش غیر کوالانسی ضعیفی بین آن‌ها حاکم است.

معمولا، نانوذرات دوگانه دوست خودانباشته قراردادی، مانند پلی‌صابون‌ها و پروتئین‌ها، دربردارنده‌ی تعداد قابل ملاحظه‌ای از گروه‌های آبگریز در زنجیرهای پلیمری هستند. در مقابل، پلیمرهای اصلاح شده آبگریز با تعداد اندک گروه‌های آبگریز وجود دارد. این بدان معنی است که آن‌ها قادر به تشکیل نانوذرات سـخت از نوع پوسته – هسته‌ای نیستند، و هسته بسیار متراکمی را دارند. بنابراین، پلیمرهای اصلاح شده به طریق آبگریزی، ساختاری شبه‌هیدروژل که به وسیله تعداد زیادی از مناطق آبگریز شبکه‌ای شده است، نظیرگروه‌های کلسترول، را تشکیل می‌دهند. اثبات شده است که این روش خودانباشتگی با استفاده از پلیمرهای اصلاح شده به طریق آبگریزی، برای تهیه نانوژل‌های کاربردی، تکنیکی کارآمد و تطبیق‌پذیر است. نانوژل‌های شبکه شده به روش فیزیکی مزایایی در زمینه کاربردهای زیست‌پزشکی دارند، چون شبکه کننده‌های سمی، کاتالیزورها، و پیش ماده‌ها در فرآیند تهیه لازم نیستند. نیروهای بین مولکولی مختلف دیگری که در برهم‌کنش‌های آبگریزی، از آن‌ها استفاده شده است به عنوان یک نیروی پیشران در تهیه نانوژل با شبکه کننده‌های فیزیکی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. برای مثال نانوژل کیتوسان- پلی (L-آسپاریتیک اسید) - پلی‌اتیلن گلیکول محلول در آب، تحت شرایط ملایم با استفاده از کمپلکس بین پلی الکترولیت‌ها به طریق برهم‌کنش‌های الکترواستاتیک تهیه شده است [1]. به وسیله‌ی اتصال زنجیرهای پلیمری آبگریز (پلی لاکتیک اسید) روی پلی ساکاریدها، در مکان‌هایی با جرم مولکولی کم گروه‌های آبگریز، نانوژل‌هایی با بیشترین پایداری که مرتبط با نواحی آبگریز بزرگ هستند، به‌دست آمده است.

مواد حساس به دما، کم‌ترین دمای بحرانی محلول (LCSTs) 5 را در محیط‌های آبی نشان می‌دهند. برای مثال نانوژل‌های تهیه شده به روش گرما - القا با چسبیدن و جداشدن پلی‌ساکاریدهای جزئی متصل به زنجیر کوتاه پلی (N_ایزوپروپیل آکریل آمید) گزارش شده است. این پلیمرها به آسانی درون آب در دمای اتاق حل می‌شوند. بالاتر از دمای بحرانی محلول (LCST) ، پلی (N- ایزوپروپیل آکریل آمید) متصل به پلی ساکاریدها که به شکل نانوژل بوده، از طریق نواحی نانوآبگریز به روش فیزیکی با استفاده از آب زدایی پلی (N_ایزوپروپیل آکریل آمید) به صورت شبکه درآمده‌اند.

آقای هیتش6 و همکارانش در مقاله‌ای، نانوژل بر پایه کیتوسان را در روش‌های مختلف سنتز، شبکه کردن کوالانسی، یونی، امولسیون آب- روغن، روش مایسل معکوس و غیره بررسی کرده‌اند [2].

 

5، خواص تورم‌پذیری نانوژل‌ها

در داخل آب تورم‌پذیری نانوژل‌ها به وسیله چندین فاکتور کنترل می‌شود: غلظت شبکه کننده‌ها، تراکم بار (برای ژل‌های پلی الکترولیت) ، پارامترهای محیطی مانند pH، قدرت یونی و دما. در هیدروژل پلی الکترولیت، فشار اسمزی از اختلاف غلظت یون‌های متحرک بین داخل ذرات ژل و محلول بیرونی نتیجه شده است [9].

ژی هی7 و همکارانش نانوژل (PEO-b-P (MEOMA-co-CMA 8 را به روش فوتو- شبکه‌کننده تهیه کرده و خواص تورمی آن را بررسی کردند که تحت طول موج کم‌تر از 260 نانومتر (λ<260 nm) نور فرابنفش، شکاف نوری معکوس حلقه سیکلوبوتان استفاده شده باعث کاهش چگالی شبکه‌کننده می‌شود، که منجر به تورم ذرات نانوژل با افزایش حجم حدود 90 درصد می‌شود [10].

 

6، کاربردها

نانوژل‌ها به دلیل محافظت از دارو در مقابل سرعت تجزیه‌ی بالا در سیستم‌های زیستی، تهیه یک سطح بزرگ برای مزدوج شدن با لیگاندهای هدف مورد نظر [3]، همچنین ظرفیت بالای بارگزاری نانوژل‌ها [9]، و دارا بودن شبکه داخلی که می‌تواند با مولکول‌های زیستی یکی شود [11]، زیست سازگاری و زیست تخریب‌پذیر بودن، در سیستم دارو رسانی به طور وسیعی استفاده می‌شوند.

1، 6، کاربرد در درمان سرطان

نانوژل‌ها در درمان سرطان به وسیله‌ی مزدوج کردن داروهایی مانند: دوکسروبیسین، سیسپلاتین، 5-فلوروراسیل، تموزولومید، نپارین، و غیره استفاده می‌شوند. دوکروبیسین بارگزاری شده در نانوژل، به طور مداوم در درمان سرطان در فرمول‌بندی نانوژل‌های حساس به دما و pH در حضور پلیمر مالیک اسید پلی (N- ایزوپروپیل آکریل آمید) استفاده شده است. دوکسروبیسین در دما و PH‌های مخصوص آزاد می‌شود. نانوژل ‌دوکسروبیسین پلیمریزه شده در درمان پروستات، سرطان پستان، ریه و کبد استفاده می‌شود.

2، 6، کاربردهای نانوژل در انتقال ژن، آنزیم‌ها، و دسته پروتئین‌ها

همچنین، ترکیب نانوژل برای انتقال پروتئین، ژن و آنزیم‌ها به مناطق مورد نظر استفاده می‌شود. چاپرون مصنوعی9 روشی است که برای انتقال پروتئین‌ها و آنزیم‌های مختلف استفاده می‌شود.

دونگ می‌خو10 و همکارانش پلی‌اتیلن ایمین در اندازه‌های مختلف به روش فوتو- فنتون تهیه کردند و اثر اندازه‌های مختلف نانو‌ژل را در بازده انتقال ژن روی سلولهای سرطانی بررسی کردند [12].

3، 6، کاربرد نانوژل در اختلالات مربوط به معده و روده

نانوژل‌ها در اختلالات مربوط به معده و روده نیز استفاده می‌شوند که هم نانوژل‌های مزدوج شده و هم دیگر اشکال نانوژل در اختلالات مربوط به معده و روده به کار می‌روند.

 

7، نتیجه‌گیری

یکی از اهداف تحقیق روی نانوژل، استفاده از نانوژل‌های هوشمند به عنوان ترکیبات مشخص برای افزایش کارایی در سیستم‌های‌نانو است. کاربردهای زیست پزشکی نانوژل‌ها به سرعت در 10 سال گذشته رشد یافته است. این توسعه به کنترل خواص نانوژل‌ها مانند اندازه، پایداری، چگونکی عملکرد برای زیست مزدوج شدگی و زیست تخریب‌پذیری اجازه می‌دهد که باعث افزایش کاربرد آن در تحویل دارو می‌شود. از نانوژل برای تحویل داروها، پروتئین و آنتی بادی‌ها استفاده کردند. نانوژل‌ها به تحریک کننده‌های محیطی مانند pH، دما و... پاسخ می‌دهند که با اتخاذ شرایط مناسب بهترین کارایی را از آن‌ها می‌توان انتظار داشت. نانوژل‌ها را می‌توان به روش‌های مختلفی سنتز کرد که در هر روش نانوژل محصول خواص ویژه‌ی خود را دارد.

 

 

منابع

[1] Y. Sasaki, K. Akiyoshi, The Chemical Record, 10 (2010) 366-376.

[2] H.A. Patel, J.K. Patel, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review & Research, 4 (2010) 37-41.

[3] L. Zha, B. Banik, F. Alexis, Soft Matter, 7 (2011) 5908-5916.

[4] A. Sharma, T. Garg, A. Aman, K. Panchal, R. Sharma, S. Kumar, T. Markandeywar, Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology, 0 (2014) 1-13.

[5] N. Singh, V.G. Nisha, P. Gill, American journal of advanced drug delivery , 3 (2013) 271-276.

[6] C. Donini, D. Robinson, P. Colombo, F. Giordano, N. Peppas, International journal of pharmaceutics, 245 (2002) 83-91.

[7] S. Kazakov, K. Levon, Current pharmaceutical design, 12 (2006) 4713-4728.

[8] K. Raemdonck, J. Demeester, S. De Smedt, Soft Matter, 5 (2009) 707-715.

[9] A.V. Kabanov, S.V. Vinogradov, Multifunctional Pharmaceutical Nanocarriers, 4 (2008) 67-80.

[10] J. He, X. Tong, Y. Zhao, Macromolecules, 42 (2009) 4845-4852.

[11] J.K. Oh, R. Drumright, D.J. Siegwart, K. Matyjaszewski, Progress in Polymer Science, 33 (2008) 448-477.

[12] D.-M. Xu, S.-D. Yao, Y.-B. Liu, K.-L. Sheng, J. Hong, P.-J. Gong, L. Dong, International journal of pharmaceutics, 338 (2007) 291-296.